Nativo di Roma, in qualche annuale appare sotto il nome di Geferino.

Il suo papato iniziò (199) sotto il terrore di Settimio Severo, il quale convinto assertore della religione politeistica, oltre che per pratici motivi attinenti il dominio delle province romane, aveva sposato Giulia Domna, di un antico casato sacerdotale dell'antica città siriana di Emesa dove veniva praticato il culto al "dio sole".

La scintilla che innescò nuove crudeli repressioni fu la mancata partecipazione dei cristiani ai festeggiamenti del decennale dell'imperatore pro salute imperatorum, perchè marcatamente pagani.

Oltre a ciò dovette continuare a combattere ulteriori eresie, contrastato da Ippolito sul metodo di lotta e che sfocerà successivamente nel primo scisma cristiano, quello di Ippolito appunto.

Sant' Ippolito fu teologo e scrittore di cultura greca, divenne esponente della teologia del logos. Avversario di Zefirino e di San Callisto suo successore.

Fu probabilmente in contatto con la dinastia dei Severi ma dagli stessi abbandonato e deportato in Sardegna, da Massimo il Trace, dove trovò il martirio.

Nonostante tutto però, Zefirino riuscì ad organizzare ancora di più la gerarchia ecclesiastica nominando per la prima volta un suo vicario (Callisto) con compiti più pratici che teologici.

A lui si deve la volontà di organizzare i cimiteri cristiani che furono spostati dalla via Salaria alla via Appia, dove già esistevano quelli di Pretestato e Domitilla.

Uno dei cimiteri fu chiamato "la cripta dei papi" dove il primo ad esservi tumulato fu proprio Zefirino nel 217.